Análisis de genes asociados a la resistencia antiviral en el virus mpox - Rivera Orellana, Jhoan Sebastián (2025)
El Monkeypox virus (Mpox) ha resurgido como una amenaza significativa para la salud pública global, especialmente tras el brote multinacional de 2022, que evidenció su capacidad de propagación en poblaciones previamente no expuestas. Uno de los principales desafíos en el manejo clínico de esta infección es la aparición de resistencia antiviral, particularmente frente a Tecovirimat (TVM) y Cidofovir difosfato (CDFpp), forma activa de Brincidofovir (BCF) y Cidofovir (CDF). Diversos estudios recientes han identificado mutaciones en genes clave como F13L (OPG057), que codifica una proteína de membrana palmitoilada del virión envuelto extracelular (EEV), indispensable para el envolvimiento y el egreso viral, además de ser la principal diana del antiviral tecovirimat. En el caso del complejo de la ADN polimerasa, conformado por las proteínas F8L (OPG071), A22R (OPG148) y E4R (OPG116), se debe señalar que, aunque A22R y E4R cumplen funciones complementarias como factor de procesividad y uracil DNA glicosilasa respectivamente, es F8L, la subunidad catalítica de la polimerasa, la que ha demostrado interacciones directas con compuestos antivirales, de forma análoga a F13, constituyéndose en un blanco terapéutico clave para el desarrollo de inhibidores de la replicación del Mpox. Dichas mutaciones podrían comprometer la eficacia de los antivirales disponibles, limitando las opciones terapéuticas y favoreciendo la aparición y circulación de variantes resistentes. La escasa información disponible sobre los mecanismos moleculares que subyacen a esta resistencia dificulta el desarrollo de estrategias eficaces de vigilancia y control. En este contexto, el presente proyecto tiene como objetivo identificar y caracterizar genes relacionados con resistencia antiviral en variantes recientes del Mpox circulantes en América desde 2024 hasta la actualidad. Para ello, se integraron herramientas de bioinformática, análisis genómico y modelado estructural, priorizando variantes clínicamente relevantes. El estudio se apoyó en bases de datos públicas como GISAID, ChEMBL y Protein Data Bank (PDB), y empleó herramientas reconocidas para la anotación funcional, predicción estructural y evaluación de interacciones proteína-ligando. A partir de ello, se generaron modelos moleculares que permitieron analizar la afinidad de unión de los antivirales con sus respectivas dianas virales, considerando el efecto de mutaciones emergentes. La hipótesis de trabajo plantea que ciertas mutaciones en F13L y la proteina F8L del subcomplejo F8L/A22R/E4R alteran la interacción con antivirales como TVM y CDF difosfato, disminuyendo su efectividad terapéutica. Se espera que los resultados del estudio permitan validar esta hipótesis y contribuyan a comprender los mecanismos de resistencia en el Mpox. Por ende, este proyecto es de alta relevancia en el escenario actual, ya que puede fortalecer la vigilancia genómica, orientar la toma de decisiones clínicas y respaldar el diseño de nuevos antivirales. En última instancia, busca aportar evidencia científica sólida para enfrentar de forma más eficaz los desafíos que plantea la evolución de este virus.