Análisis de la expresión diferencial y las vías de señalización involucradas en la hepatotoxicidad inducida por APAP a las 6 horas vs.24 horas en ratones

El acetaminofén (APAP), también conocido como paracetamol, es uno de los analgésicos más seguros y más comúnmente utilizados en el mundo para el tratamiento del dolor y la fiebre. Con frecuencia, el APAP ha estado implicado en sobredosis intencionales o no intencionales en las que puede causar daños graves como lesión hepática aguda e incluso insuficiencia hepática aguda. El único antídoto aprobado para uso clínico es la N acetilcisteína, la cual, sin embargo, no es efectiva una vez transcurridas 24 horas de la intoxicación, justamente el tiempo cuando generalmente se presentan los pacientes en los centros de salud. Por lo antes expuesto, se considera necesario encontrar nuevas moléculas con aplicación clínica que permitan tratar con efectividad la etapa tardía de la intoxicación (después de 24 horas en humanos). Para ello, es indispensable un mayor conocimiento sobre el mecanismo de acción del APAP, y este conocimiento incluye identificar los genes expresados diferencialmente y el análisis de enriquecimiento ontológico-funcional para la dilucidación de las vías involucradas en la toxicidad tardía. En el presente estudio se realizó una comparación de la expresión diferencial de genes en un modelo de ratón en las etapas temprana vs tardía para identificar los genes expresados diferencialmente (DEG) entre los grupos control, APAP_6horas (toxicidad temprana en ratón) y APAP_24horas (toxicidad tardía en ratón). El análisis se realizó mediante a herramienta en línea GEO2R y luego se aplicó el análisis de enriquecimiento de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG) para dilucidar las vías de señalización relevantes de los DEG involucrados, empleando la base datos para anotación DAVID. Los genes relevantes identificados diferencialmente entre APAP_6horas y APAP_24horas (Btg2, Ier2, Gdf15, Cyp2c37, Serpine1, S100a8, Pald1///Thbs1 y Fos) se encuentran relacionados con la regeneración temprana, estrés oxidativo e inicio de la atenuación del daño celular. Mientras que la vía principal involucrada en el análisis de enriquecimiento de genes fue el de la citoquina IL-17 por lo que podría pensarse en esta interleuquina como un posible blanco terapéutico para esta fase tardía de la intoxicación. Se sugiere complementar este estudio con una generación y análisis de una red de interacción proteína-proteína (PPI) a fin de interpretar los mecanismos moleculares diferenciales de las actividades celulares clave en la toxicidad por APAP en la etapa tardía.

• Autor principal: Rodríguez Marcano, María Gabriella (author)
• Formato: masterThesis
• Publicado em: 2023
• Assuntos: Expresión génica; genómica funcional; hepatotoxinas; acetaminofén
• Acesso em linha: https://repositorio.puce.edu.ec/handle/123456789/27472